În 1054 a avut loc Marea Schismă între Roma şi Bizanţ. Papa Leon al IX-lea şi Patriarhul Cherularios s-au excomunicat reciproc, refunzându-şi unul altuia graţia divină.

Cetăţile-surori nu s-au mai întâlnit niciodată în mileniul care s-a deschis altfel, iar ortodoxia grecească şi catolicismul latin au intrat ele însele în competiţie.

Orientul şi Occidentul creştin s-au apropiat apoi doar periodic, după 1096, când au avut loc cruciadele – aventuri de recucerire a pământurilor sfinte ale Iersusalimului, ocupate de turcii selgiucizi.

Marea Schismă din 1054 a fost un eveniment care a întrerupt recunoașterea reciprocă între Biserica Romei (creștinismul apusean) și Biserica Greacă (creștinismul de tradiție bizantină). Anul în care s-a petrecut este 1054, deși tensiunile datau de multă vreme între creștinătatea latină și cea greacă. Principalele cauze au fost disputele asupra autorității papale și inserării clauzei Filioque în Crezul de la Niceea, deși au existat și alte cauze, cum ar fi disputele legate de jurisdicția asupra anumitor regiuni, sau de alte practici liturgice.

Încă de la începuturi, Biserica a acordat un statut special unor episcopi, numiți patriarhi: episcopul Romei, episcopul Alexandriei și episcopul Antiohiei. Lor li s-au alăturat episcopul Constantinopolului și episcopul Ierusalimului, confirmați în cadrul Conciliului din Calcedon din 451. Patriarhii erau superiori celorlalți episcopi ai bisericii. În timp ce Constantinopolul se baza în solicitarea unei poziții mai înalte pe argumentul că ar fi „noua Romă”, papa Romei considera că el, ca succesor al Sfântului Petru, primul dintre apostoli, ar trebui să aibă întâietate.

Dezbinarea Imperiului Roman a contribuit și ea la dezbinarea din sânul Bisericii. Teodosie cel Mare, care a murit în anul 395, a fost ultimul împărat care a domnit peste un Imperiu Roman unit; după moartea sa, teritoriul a fost împărțit în două jumătăți, estică și vestică, fiecare având propriul împărat. La sfârșitul secolului al V-lea, Imperiul Roman de Apus se dezintegrase sub presiunea triburilor germanice, în timp ce Imperiul Roman de Răsărit (Imperiul Bizantin) se bucura de o relativă stabilitate. Astfel, unitatea politică a Imperiului Roman a fost prima care a cedat.

Delegații papei Leon al IX-lea (1049-1054), decedat din aprilie 1054, și patriarhul Constantinopolului Mihail I Cerularie (1043-1058) au declanșat ruptura dintre cele două biserici în 16 aprilie 1054, în urma unor dezacorduri politice (lupta pentru supremație în lumea creștină) și divergențe teologice. Această ruptură a rămas cunoscută în istorie sub numele de Marea Schismă.

Astfel, au apărut două biserici distincte, una occidental-latină (Biserica Romano-Catolică) condusă de papă și una oriental-grecească (Biserica Ortodoxă) condusă de patriarhul „ecumenic” (adică al întregii lumi locuite). Această situație a generat o competiție între cele două sfere de putere. Fiecare din ele a încercat să-și extindă aria de influență pe seama celeilalte.

Resentimentele reciproce au fost agravate de Masacrul asupra latinilor din Constantinopol (1182), respectiv de Cruciada a patra (1102-1104), pornită pentru recucerirea Ierusalimului și terminată prin jefuirea Constantinopolului.

La Sinodul de la Ferrara și Florența (1438-1439) reprezentanții Bisericii Latine și cei ai Bisericii Grecești au ajuns la un acord de unire, care nu a fost însă de durată.

Patriarhul Constantinopolului este considerat de majoritatea bisericilor ortodoxe drept conducător onorific al ortodoxiei. Este cunoscută poziția de „primus inter pares”, pe care o are față de celelalte biserici autocefale, aflate în deplină comuniune liturgică.